血友病
血友病是一种由于凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ的基因缺陷引起的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。分为两类主要类型：血友病A（FⅧ缺乏）和血友病B（FⅨ缺乏）。疾病在患者出生时即可发病，并可能伴随患者一生。如果不能获得标准规范的治疗，会有很高的致残和致死率。凝血功能异常使得患者终生易于出血。血友病患者绝大多数是男性，女性血友病患者较少见。血友病在男性中的发病率为1/5000（血友病A）和1/25000（血友病B）。
治疗血友病的主要方式是替代治疗，通过输注缺失的凝血因子来控制和预防出血事件。血友病的预后取决于治疗程度和效果。早期发现和积极治疗可以显著改善患者的生活质量和预期寿命。为了防止出血事件，血友病患者应避免可能导致创伤的活动和行为。
血友病的最初记载出现在公元二世纪的犹太法典中，在19世纪，由于王室间的通婚，血友病在多个欧洲王室中出现。有趣的是，现在我们已经知道，在欧洲王室中流行的是血友病B。根据中国的患病率，估计中国血友病患者总数约为4万左右。
疾病类型
播报
根据患者缺乏凝血因子的类型，可以分为：血友病A或血友病甲（FⅧ缺乏）及血友病B或血友病乙（FⅨ缺乏）。历史上曾经把FⅪ缺乏称为血友病C或血友病丙，但是由于FⅪ的遗传方式与血友病A或B截然不同，因此现在并不用此名称。
所有血友病患者中，血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%。女性血友病患者罕见。
根据患者体内残存的FⅧ活性（FⅧ:C）及FⅨ活性（FⅨ:C），血友病可以分为：重型（活性<1%）、中间型（1%~5%）及轻型（5%~40%），不同因子活性程度的患者具有不同的出血表现，也是决定患者需要采取何种治疗方案的基础。
如果把人体比作一个工厂，生产出我们所需要的各种产品，如凝血因子FⅧ及FⅨ，那么体内有各种产品的图纸，这个图纸，我们可以称为基因。一旦这个图纸发生了异常或者丢失，那么机体将不能够生产出正常的产品。血友病正是由于体内生产FⅧ及FⅨ的“图纸”，也就是FⅧ及FⅨ的基因，发生了的突变，导致血友病患者体内缺乏“正确的生产FⅧ或FⅨ的图纸”，而不能生产正常的FⅧ或FⅨ，从而使体内FⅧ:C或FⅨ:C缺乏。
男性性染色体为XY，此时，当男性唯一的一条X染色体中FⅧ或FⅨ基因异常时，男性将失去唯一一套“正确的图纸”，从而出现FⅧ:C或FⅨ:C降低而成为血友病患者。
女性由于存在两条X染色体（XX），因此当有一条X染色体含有异常FⅧ或FⅨ基因时，另外X染色体所含有的正常的FⅧ及FⅨ基因在大多数情况下可以维持正常的FⅧ:C及FⅨ:C，因此不发病。这种携带有异常基因的女性，我们称为“血友病携带者”，在其继续生育时，有可能将缺陷基因传递给后代，缺陷基因传递给女孩时则为新的血友病携带者，传递给男孩时产生新的血友病患者。
在少数情况下，女性血友病携带者由于X染色体非随机失活等原因，也可出现FⅧ:C或FⅨ:C降低，而成为血友病患者，称为纯合子患者，因此女性患者极其罕见。
血友病患者家族中有出血的病史是很常见的。血友病一般影响到母亲这一方的男性；但是FⅧ和FⅨ的基因很容易发生新的突变，多达1/3的患者可以没有这种疾病的家族史。
血友病A和血友病B患者症状相似，因此在这里不做区分。
血友病患者的症状包括三个方面：
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出血及出血相关症状：包括出血部位的疼痛、活动障碍、功能障碍等。
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出血所致损伤相关症状：反复的出血引起的累积损伤，如反复关节肌肉出血引起的关节病变、关节残疾或假肿瘤。
重型患者：FⅧ或FⅨ活性<1%, 以自发性肌肉或关节出血为特征性表现。如未接受标准的预防治疗，致残率高。
中间型患者：FⅧ或FⅨ活性为1%~5%，偶有自发性出血，小手术、外伤后可有严重出血，具有延迟性出血的特点。但是部分患者也可出现类似重型患者频繁自发性出血的症状。
轻型患者：FⅧ或FⅨ活性为5%~40%, 大的手术或外伤可致严重出血，自发性出血罕见。很多患者是偶尔发现实验室检查异常，或者手术后过度出血而被诊断的。
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关节出血
血友病患者最常见的症状，约有70%~80%的患者会发生关节出血。既可以在外伤后发生，也可以在日常活动后发生，部分出血发生在“无法察觉”的轻微损伤后。按照关节出血发生率由高到低分别为膝（45%）、肘（30%）、踝（15%）、肩（3%）、腕（3%）、髋关节（2%）及其他部位（2%）。
一般来说，重型血友病儿童在学步前以软组织出血为主，学步后由于自主活动增多，关节开始负重，关节出血的频率提高。
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肌肉血肿
血友病患者特征性表现，发生率为10%~20%，分为自发性及外伤性。肌肉血肿所造成的危害与其位置有关，出血压迫周围重要结构如血管、神经时会造成严重后果。发生在前臂或小腿的肌肉血肿可以导致骨-筋膜室综合征，导致动脉压迫形成缺血性挛缩。
腹部肌肉出血在血友病A中也很常见，髂腰肌内部或者周围的出血可以导致疼痛及压痛。发生在右侧时可以类似阑尾炎的症状。股神经被累及时可以在大腿表面出现疼痛。
关节出血时会伴有关节的肿胀、活动障碍，在医疗条件欠发达的地区，很多患者的关节出血症状被当作是关节炎的表现而不能及时诊断及治疗。长期反复的关节出血，会导致滑膜增厚、滑膜血管增生，长期积液及关节软骨及骨的破坏，出现关节畸形，活动范围降低，影响正常的生活。
肌肉出血时如果压迫神经，会引起神经支配部位的感觉异常及疼痛，如髂腰肌出血时患者往往会出现同侧腹股沟及下肢感觉疼痛及异常，这是因为血肿压迫股神经，治疗不当会造成股神经的不可逆损害。
如果出现以下几种情况，应该及时于医院就诊，以诊断或排除血友病或者其他遗传性出血性疾病。
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小的外伤或者手术（如拔牙、包皮环切术等）后出血不止。
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家族中有血友病患者，自己母亲为可疑血友病携带者。
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医院查体发现凝血异常。
发生急性出血时往往会就诊于急诊科。日常诊疗随访在血液科、血液儿科或专门的血友病中心。
凝血筛查（PT及APTT等）、血常规、凝血因子（包括FⅧ及FⅨ等）活性测定、vWF:Ag、凝血因子抑制物检测、狼疮抗凝因子、基因检查。
典型的血友病患者实验室检查表现为APTT延长，FVIII:C或FIX:C降低，vWF:Ag正常，血小板数目正常。
血友病需要鉴别的疾病包括：
血管性血友病（vWD）
由于vWF缺乏导致，而vWF与FⅧ在体内是结合在一起的，前者缺乏也会伴随FⅧ:C的缺乏。
由于自身抗体破坏自身FⅧ或FⅨ，引起出血，并非是由于基因缺陷并遗传所致。
其他凝血因子缺乏
血友病是一种很少见的疾病，诊断和治疗起来都很复杂。对这种患者特别是重型患者的最佳管理，需要的不仅仅是治疗和预防急性出血。更多是要提高健康水平和生活质量。其关键点包括：
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出血的预防。
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关节和肌肉损伤以及其他出血后遗症的长期管理。
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抑制物产生。
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因为长期输注血液制品引起的病毒感染。
这是综合防治的医疗健康专业队伍才可以实现的这些管理目标。血友病患者应该在血友病诊疗中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。如果发生急性出血，为避免延误治疗，可以在综合关怀团队的指导下在附近的医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。
家庭治疗可让患者立即注射凝血因子，实现最理想的早期治疗，可达到减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由综合关怀团队密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。
患者在急性出血时，应该马上判断出血部位，及早给予凝血因子输注止血。以及采取适当的辅助治疗。关节出血最常用的辅助措施为RICE 法，如下：
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“R” —Rest 休息： 患侧关节休息（＞12~24小时），功能位制动。
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“I” —Ice 冰敷： 每次10~15分钟， 每2小时一次。
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“C” — Compression 加压：通过弹性绷带加压包扎出血关节。
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“E” — Elevation 抬高：抬高患肢超过心脏的位置。
一般来说，患者在急性期出现的关节疼痛或者其他部位疼痛，经过有效的因子输注后，会迅速缓解，但是对于一些从出血到因子输注间期过长，或者本身关节已经有严重慢性损伤的患者，疼痛缓解可能会比较慢。这时候，可以通过服用一些止痛药来缓解疼痛，如对乙酰氨基酚等，但是注意的是不要服用阿司匹林等可以抑制血小板功能的药物。
血友病患者应避免肌肉注射和外伤。
禁服阿司匹林等可能抑制影响血小板功能的药物。
患者应尽量避免各种手术及可能会引起出血的检查及处理，如必须手术时应进行充分的替代治疗。
补充所缺乏的凝血因子，即替代治疗，是血友病患者主要的治疗方式。根据所使用凝血因子时机的不同，可以分为按需治疗及预防治疗。
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药物的选择及剂量计算方法
血友病A的替代治疗
血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂（rFⅧ）或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂（PdFⅧ），仅在无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆（FFP）等。每输注1 IU/kg的FⅧ可使体内FⅧ∶C提高 2 IU/dl，FⅧ在体内的半衰期为8~12小时，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8~12小时输注1次。
血友病A患者输注FⅧ剂量的计算公式为：所需FⅧ剂量（IU）=（期望FⅧ:C-基础FⅧ:C）x 体重（Kg）/2。
血友病B的替代治疗
血友病B的替代治疗首选基因重组 FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，在无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆（FFP）等。每输注1IU/kg 体重的FⅨ可使体内FⅨ∶C提高1IU/dl，FⅨ在体内的半衰期约24小时，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1次。
血友病B患者输注FⅨ剂量的计算公式为：所需FⅨ剂量（IU）=（期望FⅨ:C-基础FⅨ:C）x 体重（Kg）。
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替代治疗的方案
按需治疗
在患者发生出血后，通过输注凝血因子可以止血，从而缓解疼痛，挽救生命，减少损伤，促进功能恢复。但是无法阻止关节病变的发生及发展，最终出现血友病关节病。按需治疗时，需要把FⅧ:C或FⅨ:C提高至所期望的止血水平。一般各医院在对血友病患者宣教时，会发放一些治疗剂量相关的材料，供患者及家属参考使用。
预防治疗
预防治疗是指在出血事件发生前，通过定期输注凝血因子，而使患者体内FⅧ:C及FⅨ:C提高，以达到阻止出血的目的。相比于按需治疗，预防治疗可以阻止出血，避免关节损伤，从而避免患者出现残疾。具体预防治疗方案需要医生根据患者的相应的病情制定，一旦方案确定，患者及家属应严格遵循方案，并定期复诊，以获得最佳疗效。
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产生FⅧ或FⅨ抑制物后的治疗
约30%的血友病A患者及5%的血友病B患者在接受FⅧ及FⅨ替代治疗后，会产生针对FⅧ或FⅨ的中和性抗体，又称抑制物。抑制物可以破坏输注的FⅧ或FⅨ，从而使止血效果下降甚至无效。目前抑制物产生的主要因素包括遗传因素和非遗传因素。前者主要包括基因突变类型、种族和家族史等。后者包括外伤史、暴露日、高强度治疗等。
目前尚无法准确预测抑制物的产生。抑制物的含量以BU/ml为单位，>5BU/ml的抑制物为高滴度抑制物，<5BU/ml的抑制物为低滴度抑制物。一旦抑制物产生，需要用旁路途径制剂止血，包括基因重组人活化Ⅶ（rFⅦa）或者凝血酶原复合物（PCC）。
需要注意的，血友病B患者FⅨ抑制物的产生往往伴随着过敏反应，当继续接触FⅨ（基因重组或者PCC），可能会继续出现过敏反应，部分患者会出现不可逆的肾病综合征。抑制物清除的主要方案为免疫耐受诱导治疗（ITI），由于专业性很强且花费巨大，因此需要在医生的指导下治疗。
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其他药物治疗
1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）
适于轻型血友病A患者、女性血友病A携带者及1型vWD患者，对重型患者及血友病B患者无效。
纤溶抑制剂
常用的有氨甲环酸及氨基己酸。这种药物作为血友病关节出血的常规预防是无效的，但是可以作为血友病的辅助治疗，连续使用 5~10天可以有效地治疗黏膜出血（如鼻出血，口腔出血），在拔牙后使用可以减少凝血因子的使用量。但是有血尿时应当避免使用，以免泌尿道阻塞。
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滑膜切除术
适用于慢性滑膜炎，替代治疗难以控制反复出血的患者。
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关节置换术
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关节融合术
一般适用于关节置换术后感染且因各种原因不能或不考虑做翻修手术的患者。尤其适用于血友病足及踝关节明显病变者。
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假肿瘤切除术
接受标准预防治疗的患者，可以最大限度的保持正常关节功能，避免致命性出血，预期寿命与正常人接近。仅接受按需治疗的患者，可以延缓血友病关节病的发生，但是无法完全避免残疾。对于曾经发生过脑出血的患者，在非预防治疗前提下，再次发生脑出血的几率较高，有危及生命的风险。血友病的慢性病发作包括以下几点：
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肌肉骨骼并发症
慢性血友病性关节病
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形成假肿瘤（软组织和骨）
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血友病输血制品相关性感染
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人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
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乙型肝炎病毒（HBV）感染
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丙型肝炎病毒（HCV）感染
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甲型肝炎病毒（HAV）感染
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B19-微小病毒感染
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其他感染
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